Вы используете устаревший браузер. Этот и другие сайты могут отображаться в нём некорректно. Вам необходимо обновить браузер или попробовать использовать другой.
Формула и синтез кристаллического (уличного) метадона.
мёд гидрохлорид:
Химическое имя: 6-(диметиламино)-4,4-дифенил-3-гептанон
Химическая формула: C21H27NO.
Мол. вес: 309,445 г/мол
Наиболее часто встречается в виде соли гидрохлорида.
Температура плавления: 232 С (с разложением)
Растворимость в воде: 1:12
Растворимость в этаноле: 1:7
Растворимость в хлороформе: 1:3
Синтез метадона довольно несложный процесс. Потребуется лишь некоторые химические реагенты и минимальный лабораторный инвентарь. Вот, один из способов получить мёд в условиях домашней лаборатории.
Итак, для начала в 3-литровую емкость добавляем 900 мл обычной воды. Туда же насыпаем 900 грамм гидроокиси натрия и перемешиваем. Полученный раствор оставляем остывать при комнатной температуре. После перелейте раствор в другую емкость. Теперь, полученный раствор добавляем к 1120 граммам 1-диметиламино-2-хлорпропана гидрохлорида. Хорошенько перемешиваем. Появившееся основание (масляное вещество коричневого цвета) отделяем от основной массы с помощью делительной воронки. Основание промываем соленой водой 1-2 раза. Масла должно получиться около 800 гм.
Теперь приступаем к осуществлению основной реакции. Берем 4-литровую колбу и добавляем туда 400 гм дифенилацетонитрила и раствор гидроокиси натрия, который мы приготовили выше. После этого в обязательном порядке добавляем 25 мл тетрабутиламмония. Все это начинаем медленно варить, периодически помешивая. Затем, в эту смесь постепенно начинаем добавлять 800 мл приготовленного ранее основания. В течение 2-3 часов, если все было сделано правильно, основание будет полностью израсходовано. На протяжении 8-12 часов температура варки должна держаться в районе 50-60 градусов по Цельсию. В итоге должна получить густая смесь, светло-бежевого цвета. Переливаем ее в отдельные емкости и замораживаем в морозильнике. Далее, полученную смесь размельчаем и промываем водой. Все это лучше делать в противогазе и перчатках, так как отдельные части смеси могут быть крайне токсичны. Берем ступку, добавляем туда петролейный эфир, кладем туда кусочки полученного нитрила и растираем. Нужно тщательно измельчить каждую частицу вещества. Нужно заменить эфир в ступке на новый около 4-5 раз. Полученные бежевые кристаллики сушим на открытом воздухе.
Теперь вторая стадия синтеза. 300 граммов кристалликов нитрила растворяем в 300 мл ксилола. Затем к этому раствору заливаем 780 мл этилмагния бромида в эфире. Раствор кипятим при температуре 80Со в течение трех часов. Затем осторожно добавляем в раствор 15% соляной кислоты. После того, как кислотная реакция будет осуществлена, перелейте все в стаканы и отправьте в морозильник на 10 часов. Полученные кристаллы нужно еще пару раз перекристаллизировать из метанола и все, синтез закончен. Полученного вещества хватит на одну дозу в 250 мг.
Всем спасибо за прочтения моей работы.
P.s-greddy-
Формула и синтез кристаллического (уличного) метадона.
мёд гидрохлорид:
Химическое имя: 6-(диметиламино)-4,4-дифенил-3-гептанон
Химическая формула: C21H27NO.
Мол. вес: 309,445 г/мол
Наиболее часто встречается в виде соли гидрохлорида.
Температура плавления: 232 С (с разложением)
Растворимость в воде: 1:12
Растворимость в этаноле: 1:7
Растворимость в хлороформе: 1:3
Синтез метадона довольно несложный процесс. Потребуется лишь некоторые химические реагенты и минимальный лабораторный инвентарь. Вот, один из способов получить мёд в условиях домашней лаборатории.
Итак, для начала в 3-литровую емкость добавляем 900 мл обычной воды. Туда же насыпаем 900 грамм гидроокиси натрия и перемешиваем. Полученный раствор оставляем остывать при комнатной температуре. После перелейте раствор в другую емкость. Теперь, полученный раствор добавляем к 1120 граммам 1-диметиламино-2-хлорпропана гидрохлорида. Хорошенько перемешиваем. Появившееся основание (масляное вещество коричневого цвета) отделяем от основной массы с помощью делительной воронки. Основание промываем соленой водой 1-2 раза. Масла должно получиться около 800 гм.
Теперь приступаем к осуществлению основной реакции. Берем 4-литровую колбу и добавляем туда 400 гм дифенилацетонитрила и раствор гидроокиси натрия, который мы приготовили выше. После этого в обязательном порядке добавляем 25 мл тетрабутиламмония. Все это начинаем медленно варить, периодически помешивая. Затем, в эту смесь постепенно начинаем добавлять 800 мл приготовленного ранее основания. В течение 2-3 часов, если все было сделано правильно, основание будет полностью израсходовано. На протяжении 8-12 часов температура варки должна держаться в районе 50-60 градусов по Цельсию. В итоге должна получить густая смесь, светло-бежевого цвета. Переливаем ее в отдельные емкости и замораживаем в морозильнике. Далее, полученную смесь размельчаем и промываем водой. Все это лучше делать в противогазе и перчатках, так как отдельные части смеси могут быть крайне токсичны. Берем ступку, добавляем туда петролейный эфир, кладем туда кусочки полученного нитрила и растираем. Нужно тщательно измельчить каждую частицу вещества. Нужно заменить эфир в ступке на новый около 4-5 раз. Полученные бежевые кристаллики сушим на открытом воздухе.
Теперь вторая стадия синтеза. 300 граммов кристалликов нитрила растворяем в 300 мл ксилола. Затем к этому раствору заливаем 780 мл этилмагния бромида в эфире. Раствор кипятим при температуре 80Со в течение трех часов. Затем осторожно добавляем в раствор 15% соляной кислоты. После того, как кислотная реакция будет осуществлена, перелейте все в стаканы и отправьте в морозильник на 10 часов. Полученные кристаллы нужно еще пару раз перекристаллизировать из метанола и все, синтез закончен. Полученного вещества хватит на одну дозу в 250 мг.
Всем спасибо за прочтения моей работы.
P.s-greddy-
Формула и синтез кристаллического (уличного) метадона.
мёд гидрохлорид:
Химическое имя: 6-(диметиламино)-4,4-дифенил-3-гептанон
Химическая формула: C21H27NO.
Мол. вес: 309,445 г/мол
Наиболее часто встречается в виде соли гидрохлорида.
Температура плавления: 232 С (с разложением)
Растворимость в воде: 1:12
Растворимость в этаноле: 1:7
Растворимость в хлороформе: 1:3
Синтез метадона довольно несложный процесс. Потребуется лишь некоторые химические реагенты и минимальный лабораторный инвентарь. Вот, один из способов получить мёд в условиях домашней лаборатории.
Итак, для начала в 3-литровую емкость добавляем 900 мл обычной воды. Туда же насыпаем 900 грамм гидроокиси натрия и перемешиваем. Полученный раствор оставляем остывать при комнатной температуре. После перелейте раствор в другую емкость. Теперь, полученный раствор добавляем к 1120 граммам 1-диметиламино-2-хлорпропана гидрохлорида. Хорошенько перемешиваем. Появившееся основание (масляное вещество коричневого цвета) отделяем от основной массы с помощью делительной воронки. Основание промываем соленой водой 1-2 раза. Масла должно получиться около 800 гм.
Теперь приступаем к осуществлению основной реакции. Берем 4-литровую колбу и добавляем туда 400 гм дифенилацетонитрила и раствор гидроокиси натрия, который мы приготовили выше. После этого в обязательном порядке добавляем 25 мл тетрабутиламмония. Все это начинаем медленно варить, периодически помешивая. Затем, в эту смесь постепенно начинаем добавлять 800 мл приготовленного ранее основания. В течение 2-3 часов, если все было сделано правильно, основание будет полностью израсходовано. На протяжении 8-12 часов температура варки должна держаться в районе 50-60 градусов по Цельсию. В итоге должна получить густая смесь, светло-бежевого цвета. Переливаем ее в отдельные емкости и замораживаем в морозильнике. Далее, полученную смесь размельчаем и промываем водой. Все это лучше делать в противогазе и перчатках, так как отдельные части смеси могут быть крайне токсичны. Берем ступку, добавляем туда петролейный эфир, кладем туда кусочки полученного нитрила и растираем. Нужно тщательно измельчить каждую частицу вещества. Нужно заменить эфир в ступке на новый около 4-5 раз. Полученные бежевые кристаллики сушим на открытом воздухе.
Теперь вторая стадия синтеза. 300 граммов кристалликов нитрила растворяем в 300 мл ксилола. Затем к этому раствору заливаем 780 мл этилмагния бромида в эфире. Раствор кипятим при температуре 80Со в течение трех часов. Затем осторожно добавляем в раствор 15% соляной кислоты. После того, как кислотная реакция будет осуществлена, перелейте все в стаканы и отправьте в морозильник на 10 часов. Полученные кристаллы нужно еще пару раз перекристаллизировать из метанола и все, синтез закончен. Полученного вещества хватит на одну дозу в 250 мг.
Всем спасибо за прочтения моей работы.
P.s-greddy-
Формула и синтез кристаллического (уличного) метадона.
мёд гидрохлорид:
Химическое имя: 6-(диметиламино)-4,4-дифенил-3-гептанон
Химическая формула: C21H27NO.
Мол. вес: 309,445 г/мол
Наиболее часто встречается в виде соли гидрохлорида.
Температура плавления: 232 С (с разложением)
Растворимость в воде: 1:12
Растворимость в этаноле: 1:7
Растворимость в хлороформе: 1:3
Синтез метадона довольно несложный процесс. Потребуется лишь некоторые химические реагенты и минимальный лабораторный инвентарь. Вот, один из способов получить мёд в условиях домашней лаборатории.
Итак, для начала в 3-литровую емкость добавляем 900 мл обычной воды. Туда же насыпаем 900 грамм гидроокиси натрия и перемешиваем. Полученный раствор оставляем остывать при комнатной температуре. После перелейте раствор в другую емкость. Теперь, полученный раствор добавляем к 1120 граммам 1-диметиламино-2-хлорпропана гидрохлорида. Хорошенько перемешиваем. Появившееся основание (масляное вещество коричневого цвета) отделяем от основной массы с помощью делительной воронки. Основание промываем соленой водой 1-2 раза. Масла должно получиться около 800 гм.
Теперь приступаем к осуществлению основной реакции. Берем 4-литровую колбу и добавляем туда 400 гм дифенилацетонитрила и раствор гидроокиси натрия, который мы приготовили выше. После этого в обязательном порядке добавляем 25 мл тетрабутиламмония. Все это начинаем медленно варить, периодически помешивая. Затем, в эту смесь постепенно начинаем добавлять 800 мл приготовленного ранее основания. В течение 2-3 часов, если все было сделано правильно, основание будет полностью израсходовано. На протяжении 8-12 часов температура варки должна держаться в районе 50-60 градусов по Цельсию. В итоге должна получить густая смесь, светло-бежевого цвета. Переливаем ее в отдельные емкости и замораживаем в морозильнике. Далее, полученную смесь размельчаем и промываем водой. Все это лучше делать в противогазе и перчатках, так как отдельные части смеси могут быть крайне токсичны. Берем ступку, добавляем туда петролейный эфир, кладем туда кусочки полученного нитрила и растираем. Нужно тщательно измельчить каждую частицу вещества. Нужно заменить эфир в ступке на новый около 4-5 раз. Полученные бежевые кристаллики сушим на открытом воздухе.
Теперь вторая стадия синтеза. 300 граммов кристалликов нитрила растворяем в 300 мл ксилола. Затем к этому раствору заливаем 780 мл этилмагния бромида в эфире. Раствор кипятим при температуре 80Со в течение трех часов. Затем осторожно добавляем в раствор 15% соляной кислоты. После того, как кислотная реакция будет осуществлена, перелейте все в стаканы и отправьте в морозильник на 10 часов. Полученные кристаллы нужно еще пару раз перекристаллизировать из метанола и все, синтез закончен. Полученного вещества хватит на одну дозу в 250 мг.
Всем спасибо за прочтения моей работы.
P.s-greddy-
У тебя уже при получении основания получится хуйня , половина продукта гидролизуется , и получится бодяга из 3х слоев ! Где вы эту блевотину берете ? Сами придумываете ?
Method for synthesizing intermediate of methadone hydrochloride
Abstract
The invention discloses a method for synthesizing an intermediate of methadone hydrochloride, namely 4-dimethylin-2,2-diphenyl valeronitrile by phase transfer catalysis. The method comprises the following steps of: in the presence of a phase transfer catalyst of tri ethyl benzyl ammonium chloride (TEBA) and an organic solvent of dimethyl sulphoxide, stirring 2-chloro-N,N-dimethyl propylamine and diphenatrile, which serve as raw materials, reacting at the temperature of between 30 and 70 DEG C for 1 to 10 hours by taking 50 percent sodium hydroxide as a condensing agent, performing toluene extraction, acid extraction, alkali liberation and ether extraction, filtering, steaming to remove the solvent, and separating out crystals to obtain the 4-dimethylin-2,2-diphenyl valeronitrile. The method has the advantages of short reaction time, mild reaction conditions, high yield, simple operation and the like; and in industrial production, the method is convenient to implement and suitable for industrialized production.
A kind of synthetic method of methadone hydrochloride intermediate
Technical field
The invention belongs to the organic chemistry synthesis technical field, relate to the preparation method of medicine intermediate, it is a kind of by phase-transfer catalysis synthetic hydrochloric acid Methadone intermediate 4-dimethylamino-2 to say so more specifically, the method for 2-phenylbenzene valeronitrile.
Background technology
Methadone hydrochloride (abbreviation methadone) is the mu opioid receptor agonist, belongs to the analgesia medicine, and drug effect and morphine are similar, have analgesic activity, and can produce effects such as respiration inhibition, miosis, calmness.With morphine relatively, have action time long, be difficult for producing tolerance, characteristics that drug dependence is low, be that Germanization scholar synthetic substitutes the narcotic analgesic of morphine during the Second World War.Phase early 1960s finds that this medical instrument has treatment heroine to rely on detoxification and the alternative drug action of keeping treatment, begins to be used for detoxification.Over 40 years, become the main anti-additive medicament of American-European western countries.Early 1970s, the methadone treatment plan is implemented in area, Hong Kong, obtains satisfied effect, is thought area, Asia model drug preferably by The World Health Organization (WHO).China Ministry of Health in 1993 promulgation " governing principle of opiate addiction drug rehabilitation commonly used therapy ", first-selected methadone (detoxification) treatment of quitting drug abuse.
Methadone hydrochloride (Methadone Hydrochloride), chemistry is called 4,4-phenylbenzene-6-(dimethylamino)-3-heptanone hydrochloride. white crystalline powder.235 ℃ of fusing points.Solubleness (g/100ml): water 12, ethanol 8, Virahol 2.4; Be dissolved in ether, glycerine hardly.
Its structural formula is:
About the synthetic method of methadone hydrochloride, according to existing technology, synthetic method is summarized as follows:
From propylene oxide, carry out amination with dimethylamine, through chlorination, condensation, make 4-dimethylamino-2,2-phenylbenzene valeronitrile (being insoluble to the isomer of normal hexane), again with the ethyl-magnesium-bromide reaction, after the hydrolysis methadone, last and hydrochloric acid salify.Condensation reaction is a solid-liquid phase reaction in its Central Plains technology, generates cloudy charcoal ion of diphenatril and water by diphenatril and sodium hydroxide effect, and water is sloughed under the refluxing toluene condition, again with 2-chloro-N, and the N-dimethyl propylamine generation condenses that reacts.Wherein condenses preparation feedback equation is as follows:
The refluxing toluene dehydration reaction reaches 13 hours in this technology, exist that yield is low, energy consumption is high, have a strong impact on methadone hydrochloride total recovery and cost, in order to address the above problem, with the bidding work of state control medicine is opportunity, and we have carried out the research work to condensation reaction, have reduced energy consumption, reach re-set target, received effect preferably.
Summary of the invention
The objective of the invention is in order to shorten the reaction times, reduce energy consumption, improve methadone hydrochloride intermediate 4-dimethylamino-2,2-phenylbenzene valeronitrile quality of stability, a kind of Methadone intermediate 4-dimethylamino-2 is provided, the synthetic method of 2-phenylbenzene valeronitrile, and guarantee the higher yield of product.
For achieving the above object, the invention provides following technical scheme:
A kind ofly prepare 4-dimethylamino-2 by phase-transfer catalysis, the synthetic method of 2-phenylbenzene valeronitrile, it is characterized in that with 2-chloro-N, N-dimethyl propylamine (1) is a raw material with diphenatril (2), in the presence of the aqueous solution of phase-transfer catalyst and monovalence metal hydroxides, in aprotic organic solvent and water, stirring reaction is after 1～6 hour under 30～70 ℃ of temperature, reaction mixture is through methylbenzene extraction, acid extraction, free, the ether extraction of alkali, filtering the back steaming at last desolventizes, obtain 4-dimethylamino-2 after separating out crystal, 2-phenylbenzene valeronitrile (I);
2-chloro-N wherein, N-dimethyl propylamine and diphenatril, phase-transfer catalyst, aprotic organic solvent Dare mol ratio are followed successively by 1.2～2:1:0.01～0.2:0.1～1.0; Described phase-transfer catalyst is quaternary ammonium salt, tertiary amine inorganic acid salt or strong alkaline tertiary amine.Described temperature of reaction is 30～70 ℃, 1～6 hour reaction times.14 hour shorten to 1～6 hour by former technology reaction time of the present invention, and temperature of reaction changes present 30～70 ℃ into by 110 ± 2 ℃ of former technologies, has improved plant factor, and save energy, stable yield.
Synthetic method of the present invention, wherein said quaternary ammonium salt, tertiary amine inorganic acid salt or strong alkaline tertiary amine are R 1R 2R 3NR 4X, R 1R 2R 3NHX, [CH 3(OCH 2CH 2) n] 3N; R wherein 1, R 2Or R 3=C 1-12Alkyl, phenyl, benzyl, R 4=C 1-4Alkyl, benzyl or phenyl, X=Cl, Br or I, n=1-3.Typical quaternary ammonium salt, tertiary amine inorganic acid salt or strong alkaline tertiary amine compound are:
(1) benzyltriethylammoinium chloride (TEBA)
(2) Tetrabutyl amonium bromide (TBAB)
(3) four (dodecyl) brometo de amonio
(4) Dodecyl trimethyl ammonium chloride.
Synthetic method of the present invention, wherein said monovalence metal hydroxide solutions are the aqueous solution that contains 20～60%K or Na oxyhydroxide.
Aprotic organic solvent of the present invention is a methyl-sulphoxide, tetrahydrofuran (THF), hexamethylphosphoramide, N, dinethylformamide, benzene, halogeno-benzene, sherwood oil, Skellysolve A, normal heptane, halo uncle butane, one or more mixtures of iso-pentane.
The preferred 2-chloro-of the present invention N, N-dimethyl propylamine and diphenatril, TEBA, DMSO mol ratio are followed successively by 1.2～2:1:0.01～0.2:0.1～1.0.
The inventor through exploring the synthetic method of having determined this step, and is optimized synthetic method on the basis of reference and inspection information, has shortened the reaction times, has reduced cost, has simplified operating process.
Final methadone hydrochloride product is except that reaching 2010 editions standards of pharmacopoeia of China and stable yield.
Reaction process of the present invention is as follows:
The advantage that synthetic method disclosed in this invention is had compared with prior art is:
(1) brief, reaction temperature of synthetic method reaction times of the present invention and.14 hour shorten to 1～6 hour by former technology reaction time, and temperature of reaction changes present 30～70 ℃ into by 110 ± 2 ℃ of former technologies, has improved plant factor, and save energy, stable yield.
(2) condensation reaction is a solid-liquid phase reaction in the former technology, generate cloudy charcoal ion of diphenatril and water by diphenatril and sodium hydroxide effect, water is sloughed under the refluxing toluene condition, again with 2-chloro-N, the N-dimethyl propylamine generation condenses that reacts, the refluxing toluene dehydration reaction reaches 13 hours.Thereby the operation trouble, and take a lot of work, take can, take and expect.The present invention adopts phase transfer catalysis process to react, and will shorten in the reaction times, and this law is produced in batches also can enlarge scale.
Embodiment
For simple and purpose clearly, hereinafter appropriate omission the description of known technology, in order to avoid those unnecessary details influences are to the description of the technical program.The present invention is described further below in conjunction with example.The 2-chloro-N that is wherein adopted, N-dimethyl propylamine and diphenatril etc. all have commercially available, and benzyltriethylammoinium chloride (TEBA) has commercially available.
Preparation embodiment 1
Add 40g dimethyl sulfoxide (DMSO), diphenatril 30g, muriate 30g, Tetrabutyl amonium bromide 4.0g in the there-necked flask, slowly be warming up to 40 ℃ after, dropping sodium solution adds and continues to be heated to 60 ℃, clock reaction 2 hours after finishing.Cooling after reaction finishes divides three times and adds toluene 200ml, and combining methylbenzene layer extracting solution adds the 240ml washing.Temperature is controlled at 25～30 ℃, uses the hydrochloric acid (dilution of 36mL36% hydrochloric acid) of (48mL+24mL) 18% to extract washing back organic layer at twice, and behind the merging acid extraction liquid, whipped state is the saturated solution of adding sodium hydroxide down, and is free to pH12.After repetition measurement pH12 is errorless, divides with ether and to extract free alkali for three times, combined ether layer obtains white crystalline powder 24.5g, yield 35.67%, content 98.6% after distilling out the ether recrystallization.
Preparation embodiment 2
Add 40g tetrahydrofuran (THF), diphenatril 30g, muriate 30g, benzyltriethylammoinium chloride 4.6g in the there-necked flask, slowly be warming up to 40 ℃ after, dropping sodium solution adds and continues to be heated to 50 ℃, clock reaction 4 hours after finishing.Product separation is purified with example 1.Finally obtain white crystalline powder 22.9g, yield 33.34%.Content 98.9%.
Preparation embodiment 3
Add 40g benzene, diphenatril 30g, muriate 30g, Tetrabutyl amonium bromide 3.6g in the there-necked flask, slowly be warming up to 40 ℃ after, dropping sodium solution adds and continues to be heated to 50 ℃, clock reaction 6 hours after finishing.Product separation is purified with example 1.Finally obtain white crystalline powder 24.1g, yield 35.09%, content 99.6%.
Preparation embodiment 4
Add 40g dimethyl sulfoxide (DMSO), diphenatril 30g, muriate 30g, Tetrabutyl amonium bromide 5.4g in the there-necked flask, slowly be warming up to 40 ℃ after, dropping sodium solution adds and continues to be heated to 60 ℃, clock reaction 2 hours after finishing.Product separation is purified with example 1.Finally obtain white crystalline powder 23.1g, yield 33.63%.Content 99.4%.
Preparation embodiment 5
Add 40g dimethyl sulfoxide (DMSO), diphenatril 30g, muriate 30g, Dodecyl trimethyl ammonium chloride 5.4g in the there-necked flask, slowly be warming up to 40 ℃ after, dropping sodium solution adds and continues to be heated to 60 ℃, clock reaction 2 hours after finishing.Product separation is purified with example 1.Finally obtain white crystalline powder 23.0g, yield 33.5%.Content 99.5%.
Preparation embodiment 6
Add 40g dimethyl sulfoxide (DMSO), diphenatril 30g, muriate 30g, four (dodecyl) brometo de amonio 7.4g in the there-necked flask, slowly be warming up to 40 ℃ after, dropping sodium solution adds and continues to be heated to 60 ℃, clock reaction 2 hours after finishing.Product separation is purified with example 1.Finally obtain white crystalline powder 24.0g, yield 34.94%.Content 99.0%.
4-dimethylamino-2,2-phenylbenzene valeronitrile nuclear magnetic data:
1HNMR?(250?MHz,?CDCl 3)?，δ7.38?(10H,?m,?C H ar?),?2.70?(1H,?dd,? J?13.6,?6.4,?CHCH ACH BCPh 2),?2.54?(1H,?sextet,? J?6.3,?CH 3CHCH ACH B),?2.25?(1H,?dd,? J?13.6,?6.0,?CHCH ACH_?BCPh 2),?2.15?(6H,?s,?N(C H 3) 2),0.92?(3H,?d,? J?6.5,?C H 3CH).
13C?NMR?(63?MHz,?CDCl 3)?δ141.2,?140.6?( ipso-Ar),?128.7,?128.6,?127.8,?127.6,?127.3,?127.1?( CHar),?122.8?( CN),?55.4?(CH 3CH),?49.6?(C?Ph 2CN),?43.2?(N?(CH 3) 2),?39.9?(CH 2),?13.1(CH 3CH). m/ z?(FAB)?289?(4.9%,?MH+),?279?(100),?154(23,?Ph 2),?137?(14),?72?(45,?CH 3CHN(CH 3) 2).
4-dimethylamino-2, the structure warp of 2-phenylbenzene valeronitrile 1H-NMR, MS spectrogram are confirmed consistent with bibliographical information.
Reference example 6
The preparation of methadone hydrochloride
Conventional preparation method: adopt the 4-dimethylamino-2 of embodiment 5 preparations, 2-phenylbenzene valeronitrile 20g, through the grignard reaction, products therefrom adds gac aqueous solution of hydrochloric acid (gac 2g, concentrated hydrochloric acid 7ml, purified water 40ml) and refluxed 0.5 hour.Reaction finishes back repetition measurement material liquid pH should filter 3～3.5, and 5 ± 2 ℃ of following crystallisation by cooling 4 hours obtain white crystal after the drying.Carried out the detection of associated viscera according to two 753 pages of operative norms of Pharmacopoeia of the People's Republic of China version in 2010.
The Interventions Requested standard code
[proterties] colourless crystallization or white crystalline powder
[discriminating]
(1) chemical reaction should be positive reaction
(2) the infrared Absorption collection of illustrative plates of IR this product should be consistent with the collection of illustrative plates of reference substance
(3) chemical reaction should be positive reaction
[inspection]
Acidity 4.5-6.5
The amount of the single impurity of related substance must not be greater than 0.1%, and each total impurities must not be greater than 0.3%
Weight loss on drying must not cross 0.5%
Residue on ignition must not cross 0.1%
Heavy metal must not cross 0.0020%
[assay]
Content: press dry product and calculate, contain C 21H 27NOHCl must not be less than 98.5%.
This product is 4,4-phenylbenzene-6-(dimethylamino)-3-heptanone hydrochloride.Press dry product and calculate, contain C 21H 27NOHCl must not be less than 98.5%.Molecular weight is 345.91.
1. proterties: this product is colourless crystallization or white crystalline powder; Odorless.
This product is easily molten in ethanol or trichloromethane, dissolves in water, and is almost insoluble in ether.
2. differentiate:
2.1. get the about 10mg of this product, add water 2ml and make dissolving, methylate orange indicating liquid (is got tropeolin-D 0.1g, is added water 100ml and make dissolving, promptly.) 2ml, promptly generate yellow mercury oxide.
2.2. the infrared Absorption collection of illustrative plates of this product should be consistent with the collection of illustrative plates of reference substance.
2.3. the aqueous solution of this product shows muriatic identification.
2.3.1. it is an amount of to get trial-product, adds ammonia solution and (gets liquor ammoniae fortis 40ml, add water and make into 100ml, promptly.) make alkalize, the precipitation of separating out is filtered remove, get filtrate, (get nitric acid 10.5ml, thin up is to 100ml, promptly to add rare nitric acid.) make into acidity after, drip Silver Nitrate test solution (can take silver nitrate titration liquid (0.1mol/L)), promptly generate white curdy precipitate; Separate, precipitation adds that ammonia solution is instant to be separated, add rare nitric acid acidifying again after, the precipitation repetitive generation.
2.3.2. it is a small amount of to get trial-product, puts in the test tube, adds the Manganse Dioxide of equivalent, mixing, and the sulfate-adding wet profit, slowly chlorine promptly takes place in heating, can use water-moistened potassium iodide starch test paper to show blue.
3. check:
3.1. acidity: get this product 0.40g, add and newly boil and put the purified water that is chilled to room temperature (pH should be 5.5～7.0.) the 40ml dissolving, shake up, promptly.The pH of test liquid should be 4.5～6.5.
3.2. related substance: lucifuge operation
3.2.1. chromatographic condition: with octadecylsilane chemically bonded silica is weighting agent; With Yi Jing – 0.02mol/L potassium primary phosphate
Solution (claims potassium primary phosphate 2.72g, adds water 1000ml, shake up.) (50:50), regulating pH value to 5.5 with 2mol/L phosphoric acid or 2mol/L sodium hydroxide solution is moving phase; The detection wavelength is 220nm.Number of theoretical plate calculates by the methadone hydrochloride peak and is not less than 3000.The resolution of methadone hydrochloride peak and adjacent impurity peaks should meet the requirements.
3.2.2. test liquid preparation: get this product 10mg, put in the 100ml measuring bottle, add the moving phase dissolving and be diluted to scale, shake up.
3.2.3. the preparation of contrast liquid: precision is measured test liquid 1ml, puts in the 100ml measuring bottle, is diluted to scale with moving phase, shakes up.
3.2.4. operation: get contrast liquid 10 μ l and inject liquid chromatograph, regulate detection sensitivity, make the peak height of principal constituent chromatographic peak be about 20% of full range; Measure test liquid 10 μ l again, inject liquid chromatograph, the record color atlas is to 4 times of principal constituent peak retention time.
3.2.5. the result judges: in the test liquid color atlas if any impurity peaks,, single impurity peak area must not be greater than 0.1 times (0.1%) of contrast liquid main peak area, each impurity peak area and must not be greater than 0.3 times of the main peak area (0.3%) of contrast liquid.
3.3. weight loss on drying: get the about 1g of this product, the accurate title, decide, be tiled in the flat weighing bottle of constant weight under the similarity condition, put into 105 ℃ of loft drier, should be when dry with the half-open drying of carrying out of bottle cap, during taking-up, weighing bottle must be built, put to put in the moisture eliminator and be chilled to room temperature (approximately need 30～60 minutes), claim to decide weight then, again with the similarity condition repetitive operation, until constant weight.
3.4. residue on ignition: get this product 1.0g, put in the crucible of ignition to constant weight, accurately claim surely, be placed on the electric furnace, regulate slowly calcination of voltate regulator, blazingly be black to the whole charings of sample, and no longer smolder, put cold; Drip sulfuric acid 1ml, make carbide all wetting, continue on electric furnace, to be heated to sulfuric acid vapor and eliminate, white cigarette completely dissolve; Crucible is put in the High Temperature Furnaces Heating Apparatus, and crucible cover tiltedly is placed on the crucible, and is blazing about 60 minutes at 700～800 ℃, make the complete ashing of sample, stop heating, treat that the High Temperature Furnaces Heating Apparatus temperature is cooled to about 300 ℃, take out crucible, put in the moisture eliminator, build crucible cover, put and be chilled to room temperature (needing 60 minutes approximately), after accurate title is fixed, again with the similarity condition repetitive operation, until constant weight, promptly.Leave over residue and must not cross 0.1%.
3.5. heavy metal:
3.5.1. the preparation of first pipe standards solution: (precision is measured the plumbous stock solution 10ml of standard, puts in the 100ml measuring bottle, and thin up shakes up to scale, promptly to add the standard lead solution.) 1.0ml, in the Zhi Nashi colorimetric cylinder, add acetate buffer (pH3.5) and (get ammonium acetate 25g, after adding water 25ml dissolving, add 7mol/L hydrochloric acid soln 38ml, accurately regulate the pH value to the indication of 3.5(potentiometry with 2mol/L hydrochloric acid soln or 5mol/L ammonia solution), be diluted with water to 100ml promptly.) 2ml, thin up becomes 25ml.
3.5.2. the preparation of second pipe test liquid: get this product 0.50g, in the Zhi Nashi colorimetric cylinder, add water 15ml dissolving after, add acetate buffer (pH3.5) 2ml, after the low-grade fever dissolving, in the dislocation nessler colorimetric tube, thin up becomes 25ml.
3.5.3. the preparation of third pipe: get this product 0.50g, in the Zhi Nashi colorimetric cylinder, add water 15ml dissolving after, add standard lead solution 1.0ml and acetate buffer (pH3.5) 2ml, thin up becomes 25ml.
3.5.4. the result judges: if need testing solution band color, it is consistent with the second pipe to drip a spot of rare liquor sacchari usti in the first pipe.Adding the thioacetamide test solution again in three pipes respectively (gets thioacetamide 4g, adds water and make and be dissolved into 100ml, put in the refrigerator and preserve.Face with before getting mixed solution (being made up of 1mol/L sodium hydroxide solution 15ml, water 5.0ml and glycerine 20ml) 5.0ml, add above-mentioned thioacetamide solution 1.0ml, put and heat in the water-bath in 20 seconds, cooling is used immediately.) each 2ml, shake up, placed 2 minutes, with putting on the blank sheet of paper, from up to down have an X-rayed, when the color of showing in third pipe was not shallower than the first pipe, color of showing in the second pipe and first pipe relatively must not be darker.Be shallower than the first pipe as the color of showing in third pipe, should take a sample and detect by second method.Contain heavy metal and must not cross 20/1000000ths.
4. assay:
4.1. assay method: get the about 0.25g of this product, accurate claim surely, put in the potentiometric titrator cup, add Glacial acetic acid 40ml and make dissolving, (get mercuric acetate 5g, porphyrize adds warm Glacial acetic acid and makes and be dissolved into 100ml, promptly to add the mercuric acetate test solution.This liquid should be put in the brown bottle, airtight preservation.) 5ml, beaker is immersed electrode, stir, with the titration and titration results proofreaied and correct with blank test on potentiometric titrator of 0.1mol/L perchloric acid titration liquid.Every 1ml perchloric acid titration liquid (0.1mol/L) is equivalent to the methadone hydrochloride (C of 34.59mg 21H 27NOHCl).
4.2. the result judges: press dry product and calculate, contain C 21H 27NOHCl, 98.5%.
Reference:
[1] Li Xunian; Phase-transfer catalyst and dye, the application [J] of pigment aspect synthetic. dyestuff and dyeing, 01 phase of nineteen eighty-three
[2] Bian Juexin; Phase-transfer catalyst [J]. chemistry world, 01 phase of nineteen eighty-two
[3] Chen Changzhou, Lei Zhonghua, Guo Guangjin; Phase-transfer catalyst is new Development on Application [J] in organic synthesis. 1984 03 phases of fine-chemical intermediate
[4] Kong Jian; The type of phase-transfer catalyst and application [J]. 2004 06 phases of Weifang College's journal.
A suspension of 1.36g (0.034 mol) of finely ground sodium hydroxide was prepared in 10 ml of dried DMF. A solution containing 6.0g (0.031 mol) of diphenylacetonitrile in 8 ml of DMF was added thereto at room temperature. After stirring the mixture for 15 minutes, 4.1g (0.034 mol) of 1-dimethylamino-2-chloropropane were added. The reaction mixture was heated with stirring to about 50°C for about 1.5 hours and was then cooled. The cooled reaction mixture was diluted with an equal volume of water and the resulting suspension, containing a mixture of 2,2-diphenyl-4-dimethylaminovaleronitrile and 2,2-diphenyl-3-methyl-4-dimethylamino- butyronitrile formed in the above reaction, was extracted with two 350 ml portions of benzene. The benzene extracts were combined, washed with water and with saturated sodium chloride solution and then dried. Removal of the solvent yielded about 7.83g of the crude reaction product which was shown by vapor phase chromatography to contain 58.4% 2,2-diphenyl-4-dimethylaminovaleronitrile, 29.3% of 2,2-diphenyl-3- methyl-4-dimethylaminobutyronitrile, and 10.8% of starting material diphenylacetonitrile. The methadone intermediate isomers were thus present in a ratio of 66.5:33.5. Recrystallization of the crude reaction product from hexane yielded purified 2,2-diphenyl-4-dimethylaminovaleronitrile.
The above reaction was also carried out employing DMSO in place of DMF as a solvent. The crude product analyzed for 60.6% of the desired valeronitrile isomer, 31.2% of the undesired methyl butyronitrile isomer, and 3.4% of unreacted diphenylacetonitrile (isomer ratio 66:34).
A solution of 19.3 g. (0.1 mol.) of diphenylacetonitrile in 60 ml dimethylformamide was added with stirring to a slurry of 8g (0.2 mol) finely ground sodium hydroxide in 40 ml dimethylformamide under nitrogen. The dark red color of the nitrile anion was observed immediately. The mixture was heated to 75°C ±5°C and 14.85g (0.12 mol) 1-dimethylamino-2-chloropropane were added at a rate such that the reaction temperature was maintained in the range 75-80°C with external cooling when necessary. The reaction mixture was stirred at 75°C. under nitrogen for 1 hour, cooled and diluted with 250ml water. The aqueous mixture was extracted with 400 ml. of benzene in three portions. The extracts were combined and the combined extracts were washed with water and with saturated sodium chloride solution, and were then dried over anhydrous sodium sulfate. Removal of the benzene at reduced pressure afforded 26.7g of the crude mixture of isomeric nitriles, shown by VPC analysis to contain 64.8% 2,2-diphenyl-4-dimethylaminovaleronitrile, 34% 2,2-diphenyl-3-methyl- 4-dimethylaminobutyronitrile, and 0.35% unreacted diphenylacetonitrile, the remainder of the material consisting of unidentifed volatile impurities. The reaction was thus 99.6%. The ratio of isomeric nitriles was therefore, 65.6:34.4 in favor of the desired valeronitrile methadone intermediate. The crude product thus obtained was allowed to crystallize from hexane, affording 12.6g (45% of theory based on diphenylacetonitrile) of 2,2-diphenyl-4-dimethylaminovaleronitrile, mp 90-91°C. having a purity of 99%.
60g (1.5 moles) of flake sodium hydroxide, 77.2g (0.4 moles) diphenylacetonitrile and 79g (0.5 moles) of 1-dimethylamino-2-choropropane hydrochloride were mixed in an erlenmeyer flask and heated with occasional stirring for 6-7 hours on a steam bath [or an oil bath with the temp at 100°C]. The reaction mixture was then extracted with ether and the ether in turn extracted ith dilute hydrochloric acid [~5% HCl(aq)]. The acid solution was made strongly alkaline with 25% sodium hydroxide solution, and the liberated base extracted with ether. The ether solution was dried over anhydrous potassium carbonate, filtered and the ether distilled off. The residue was vacuum distilled to give 89g of product, boiling at 173-174°C at 1 mmHg. It was then recrystallized from petroleum ether to give 49g (45.7%) of 2,2-Diphenyl-3-methyl-4-dimethylaminobutyronitrile, mp 89-90°C.
Прекрасный выход валеронитрила ! Простенько и с вкусом . Проверял лично и неоднократно
Раствор 19,3 г (0,1 моль) дифенилацетонитрила в 60 мл диметилформамида добавляли при перемешивании к суспензии 8 г (0,2 моль) мелкоизмельченного гидроксида натрия в 40 мл диметилформамида в атмосфере азота...
Шаг 1. Получение циклогексенилпиперидина: Раствор 98 г (1,0 моль) циклогексанона, 100 г (1,17 моль) пиперидина и 2 г (0,0105 моль) п-толуолсульфоновой кислоты в 300 мл толуола кипятят с обратным холодильником в условиях азеотропной перегонки до прекращения выделения воды (примерно 13 часов)...
Оборудывание и реактивы
Круглодонная колба;
Подставка для реторты и зажим для ее крепления;
Обратный холодильник;
Капельная воронка;
Индикаторная бумага для измерения pH;
Стаканчики;
Вакуумный генератор;
Лабораторные весы (подходят для 1–2000 г);
Мерные цилиндры 100, 500 и 1000 мл;
Верхняя...
Что нам нужно для синтеза амфетамина:
- 5 г P2NP (нитропропен) в прошлой статье я описывал как его синтезировать.
- 50 мл изопропанола (ИПС)
- 7,5-8,5 г алюминиевой фольги (лучше использовать тонкую фольгу)
- 50 мл 98% уксусной кислоты (можно также использовать 70%, тогда можно будет не...
1. Получение 2-хлор-1-(3,4-метилендиоксифенил)пропана
Смесь 5000 мл безводного бензодиоксола (CAS 274-09-9) и 4400 мл. нитропропана (CAS 79-46-9) охлаждаем в реакторе до -5 C и медленно при постоянном перемешивании добавляем 1300 гр. безводного хлористого алюминия ( CAS 7446-70-0).
Затем раствор...
